Transferencias tecnológicas del CERN a la Biomedicina

                                                                            Partículas y mucho más

Seguramente la mayoría de los lectores de la Revista Española de Física han oído más de una vez hablar del CERN. Fundado en 1954, constituye el mayor laboratorio de física de partículas del mundo, con veinte países miembros y un personal de unas 3.000 personas entre físicos, ingenieros y personal técnico y administrativo de todo tipo. Seguramente están también al tanto de los grandes experimentos que se están preparando en este centro como el Large Hadron Collider (LHC), situado en un túnel circular de 27 km de longitud, destinado a elucidar el origen de la llamada ruptura de la simetría electrodébil y en última instancia el origen de las masas de las partículas elementales (no de la masa del protón o del neutrón como erróneamente se dice a veces en los medios de comunicación), o del proyecto CERN Neutrino Gran Sasso (CNGS), que consiste en enviar un haz de neutrinos de alta energía desde el CERN al laboratorio subterráneo italiano del Gran Sasso que se encuentra a 730 km, para estudiar las oscilaciones de estas huidizas partículas.

También es muy probable que muchos lectores asocien de manera natural la palabra acelerador de partículas  a los instrumentos que utilizan los físicos modernos para estudiar y comprender mejor la estructura y el comportamiento de la materia a pequeñas escalas. Sin embargo, de los 17.000 aceleradores de partículas que se estima existen en la actualidad en todo el mundo, aproximadamente la mitad de ellos se usan en medicina y sólo una parte muy pequeña se usan para investigación fundamental. Por este y otros motivos que se discutirán más adelante, en este número especial de la Revista Española de Física dedicado a la física y las ciencias de la vida, ha parecido conveniente incluir un artículo en el que, al menos brevemente, se describieran algunas de las transferencias tecnológicas (spinoffs) importantes que la actividad del CERN aporta a dichas ciencias.

                 Mucho de lo que aquí se descubre, se aplica a nuestra Salud

Es bastante razonable que, como ocurre con las ciencias del espacio, mucha gente se pregunte cuál es la utilidad social de la física de partículas más allá  de la adquisición de conocimientos fundamentales de la naturaleza. Sin embargo, es preciso señalar que los aceleradores y detectores de partículas del CERN y otros laboratorios similares requieren el uso, y muchas veces el desarrollo, de tecnologías de punta que obligan a una estrecha colaboración con la industria  que redunda en beneficio de ambas partes. Las transferencias tecnológicas que se producen en este proceso se incorporan inmediatamente a nuestra vida diaria en áreas tales como la electrónica, procesamiento industrial y médico de imágenes, manejo y usos de la radiación , metrología, nuevos materiales, tecnologías de la computación y la información, tratamiento del cáncer, etc. En este artículo se pondrá el énfasis en aquellas actividades del CERN que han redundado de una forma más clara en beneficio de las ciencias biomédicas.

                  PET/TC o más allá de los rayos X

En el ámbito de la medicina los aceleradores de partículas se utilizan con dos finalidades; una para la formación de imágenes con propósitos diagnósticos y otra, para terapia, principalmente oncológica. Desde el descubrimiento de los rayos X por Röntgen en 1895, este tipo de radiación electromagnética ha proporcionado una información de valor incalculable y aún sigue proporcionándola. Sin embargo, mucho más recientemente, se han desarrollado otras técnicas complementarias de diagnóstico basadas en los llamados radiofármacos. Estas sustancias radiactivas presentan idealmente la propiedad de poder ser inyectadas en el organismo humano de forma segura y de fijarse exclusivamente a determinados tejidos. Posteriormente, a medida que van desintegrándose, emiten ciertas partículas que pueden ser detectadas y analizadas produciendo de esta forma imágenes estáticas o incluso dinámicas de los órganos en los que se depositaron los radiofármacos y, en definitiva, proporcionando información no solamente sobre la morfología de aquellos, sino también, en muchos casos, sobre su función y metabolismo.Los radiofármacos se producen utilizando haces de protones de alta intensidad y, como tienen una vida media muy baja, deben utilizarse cerca de donde se han creado. Se calcula que unos 20 millones de personas son diagnosticadas cada año mediante el uso de este tipo de sustancias.

Son técnicas no invasivas que dejan al descubierto lo que interesa ver y eliminar.

Una de las técnicas de este tipo más utilizada en la actualidad es la Positron Emission Tomography (PET). En su aplicación se utiliza normalmente un ciclotrón para irradiar alguna sustancia que se convierte en radiactiva por desintegración beta positiva (emisora de positrones). Esta sustancia se une por ejemplo a la glucosa y se inyecta al paciente. Los positrones producidos se aniquilan con los electrones circundantes dando lugar a dos fotones de energía muy bien definida, emitidos en direcciones opuestas. Estos fotones interaccionan con un material escintilador dando lugar a la emisión de otros fotones que pueden ser detectados por fotomultiplicadores o fotodiodos para formar la imagen de los tejidos que se pretenden estudiar en función de la distribución de la glucosa radiactiva. Por ejemplo, en el caso del diagnóstico del cáncer las células cancerosas suelen consumir más glucosa que las células sanas debido a su mayor vascularización y a su mayor actividad metabólica y reproductiva, produciendo por tanto una mayor emisión de fotones. Por el contrario, las zonas donde el tejido presente mayor número de células muertas brillarán menos debido a la menor concentración de glucosa radioactiva, lo cual puede ser muy útil para el diagnóstico de infartos y otras lesiones.

                                                              Tecnológias que llegan más allá

De acuerdo con David Townsend, uno de los pioneros en el desarrollo de la tecnología PET, aunque ésta no fue inventada en el CERN, una cantidad esencial e inicial de trabajo desarrollado en el CERN  a partir de 1977 contribuyó de forma significativa al desarrollo del PET 3D. La tecnología PET alcanza su grado más alto de utilidad diagnóstica cuando se combina con la Computed Tomography (CT). La CT es un método de formación de imágenes tridimensionales a partir del procesamiento digital de un gran número de imágenes bidimensionales de rayos X. Inicialmente, las diferentes imágenes se obtenían alrededor de un solo eje de rotación y de ahí su nombre original de Computed Axial Tomography (CAT).

La técnica combinada PET/CT es uno de los desarrollos más excitantes de la medicina nuclear y la radiología modernas. Las reconstrucciones de imágenes CT permiten el diagnóstico precoz de tumores basándose en sus características morfológicas, mientras que la tecnología PET es capaz de diferenciar con grane eficiencia los tejidos malignos de los benignos. La fusión PET/CT permite ahora integrar las imágenes morfológica y fisiológica en una única imagen. El prototipo del scanner ART, el Partial Ring Tomograph (PRT), fue desarrollado en el CERN en 1980 y 1990 por David Townsend, Martín Wensveen y Henri Tochon-Danguy, y evaluado clínicamente en el departamento de medicina nuclear del Hospital Cantonal de Ginebra. ART puede considerarse como el precursor de la parte PET del moderno scanner PET/CT, que ha producido un impacto extraordinario en la tecnología de imágenes con fines médicos. Además, el CERN continua hoy en día contribuyendo a este campo fundamental de la medicina moderna mediante proyectos como Clear PET, Clear PEM, HPD PET etc.

Sin embargo, la importancia del CERN en el desarrollo de las tecnologías PET o CT, y en general de todo tipo de scanner, va mucho más allá. En efecto, todo este tipo de dispositivos se basa, de una forma u otra, en los detectores desarrollados a finales de los  sesenta en el CERN por George Charpak. Su trabajo fue reconocido en 1992 con la concesión del Premio Nobel de Física por su invención y desarrollo de detectores de partículas, en particular de la cámara proporcional multihilos, que produjo una revolución en la técnica de exploración de las partes más íntimas de la materia. Los detectores desarrollados por Charpak se usan aún para todo tipo de investigaciones médicas y biológicas y podrían eventualmente sustituir completamente a las placas fotográficas en la radio-biología aplicada. La velocidad creciente con la que permiten registrar las imágenes en radio medicina conducen a una menor tiempo de exposición y a menores dosis de radiación indeseada recibida por los pacientes.

                          Hadronterapia, o las partículas contra el cáncer

Como es bien sabido, una de las herramientas terapéuticas esenciales en el campo de la oncología es la radioterapia. Dicho tratamiento se aplica hoy en día aproximadamente a la mitad de los pacientes de cáncer. En cierto modo se puede considerar como una forma sutil de cirugía donde el bisturí es reemplazado por un haz colimado de partículas capaz de esterilizar las células malignas mediante la inactivación de su ADN, impidiendo así su reproducción. Tradicionalmente, la radioterapia se ha basado en el uso de rayos X (fotones), electrones y, más recientemente, hadrones, es decir, partículas capaces de interaccionar fuerte o nuclearmente, si bien no es ésta la propiedad más interesante de estas partículas para las aplicaciones radioterapeúticas. Los haces de rayos X y los electrones se obtienen normalmente a partir de aceleradores lineales como los del CERN, aunque mucho más pequeños, y se apuntan hacia los tumores con la energía, dirección y colimación apropiadas para optimizar su efecto destructivo sobre los mismos. Por su parte, los neutrones pierden energía en el interior del organismo de una forma diferente, lo cual les hace más indicados para el tratamiento de ciertos tipos especiales de tumores. Se obtienen a partir de las colisiones de protones, previamente acelerados en un ciclotrón, con núcleos de berilio. Este hecho hace que esta terapia sea bastante más cara que las anteriores, pero a cambio el ciclotrón puede ser usado también para la producción de radiofármacos.

                                     Cintíficos del CERN aplivcan antimateria contra el Cáncer

El estudio de las posibilidades de utilización de haces de hadrones en la terapia del cáncer tuvo su origen en el trabajo seminal de R.R Wilson titulado Radiological Use of Fast Protons (Radiology 47, 1946). En dicho artículo se ponía de manifiesto que los protones, así como otras partículas cargadas pesadas, presentan la propiedad única de que al penetrar en el cuerpo humano depositan la mayor parte de su energía a una preofundidad que depende de su energía inicial. Este hecho permite seleccionar cuidadosamente el área que se quiere irradiar, preservando de dicha radiación al tejido sano que pudiera encontrarse a menor profundidad. Además, como las partículas se detienen a una distancia de la superficie bien definida por la energía del haz, tampoco resultarían dañadas las células situadas detrás del blanco seleccionado.

Sin embargo, la importancia del CERN en el desarrollo de las tecnologías PET o CT, y en general de todo tipo de scanner, va mucho más allá.

En contraste, la energía depositada por los rayos X alcanza su máximo cerca de la superficie de entrada y decae exponencialmente hasta que abandona el cuerpo humano en el lado opuesto, haciendo por tanto muy difícil seleccionar la zona que quiere irradiarse sin dañar otras áreas de células sanas. El trabajo de Wilson de 1946 condujo a toda una nueva línea de investigación experimental, principalmente en el Lawrence Berkeley Laboratory, que ha dado lugar al desarrollo de una nueva clase de terapias antitumorales basadas en la irradiación con protones y más recientemente con iones de carbono. Estas técnicas han sido aplicadas en más de 40 centros de todo el mundo, y de ellas se han beneficiado hasta la fecha más de 50.000 pacientes. No obstante, continúan investigándose nuevas formas de intentar mejorar el ratio entre la energía depositada en las células tumorales y en el tejido sano.

En la actualidad, el CERN se encuentra involucrado en diversos proyectos relacionados con la hadronterapia. Por ejemplo, en el diseño de un acelerador de protones e iones de carbono dedicado exclusivamente a usos médicos conocido como Proton Ion Medical Machine Study (PIMMS). Otro proyecto interesante es la realización de las pruebas del Linear Booster ( LIBO), capaz de acelerar una haz de protones hasta 200 Mev (los hospitales habiualmente utilizan energías en torno a los 65 MeV) y que estaría especializado en el tartamiento de tumores profundos.

Finalmente, y situándonos en un plano de investigación a un nivel más básico, es interesante señalar que en octubre de 2006 se presentaron los primeros resultados de un experimento llevado a cabo en el CERN con potencial para futuras aplicaciones en la terapia del cáncer. Se trataba del Antiproton Cell Experiment (ACE), que constituye la primera investigación realizada hasta la fecha sobre efectos biológicos de los antiprotones. Los antiprotones se comportan como los protones cuando entran en el organismo, pero generan mucha más energía en el blanco seleccionado debido a du aniquilación con los protones existentes en los núcleos de los átomos de las células, y además depositan esta energía de una forma biológicamente más efectiva.

 Se busca antimateria contra el Cáncer. Los resultados muestran que los antiprotones son cuatro veces más efectivos que los protones para destruir células vivas. (Foto: Especial CERN )

Evaluando la fracción de células supervivientes después de la irradiación con el haz de antiprotones, el experimento ACE ha encontrado que a eficiencia de éstos es unas cuatro veces mayor que la de los protones, mientras que el daño producido a las células situadas antes del blanco era básicamente el mismo. De acuerdo con Michael Holzscheiter, portavoz del experimento ACE, este hecho podría ser extremadamente importante para el tratamiento de casos de cáncer recurrente, donde este tipo de propiedad es vital. La tecnología desarrollada previamente en el CERN para la obtención de haces de antiprotones de buena calidad a la energía apropiada es esencial para este prometedor experimento, que difícilmente podría haberse realizado en ningún otro laboratorio. Éste es por tanto un magnífico ejemplo de cómo la investigación en física de partículas desarrollada en el CERN puede generar soluciones innovadores con excelentes beneficios médicos potenciales.

Los investigadores de ACE, en colaboración con otras instituciones de todo el mundo, están realizando en la actualidad nuevos tests para comprobar la eficacia de este método en el caso de tumores situados a mayor profundidad, y comparando sus resultados con los de otros métodos más convencionales como la irradiación mediante iones de carbono. Si todo sale como se espera, los beneficios clínicos de esta nueva técnica podrían empezar a producirse dentro de la próxima década.

Otro ejemplo importante de tecnología creada en el CERN con aplicaciones a la terapia del cáncer es el Neutron Driven Element Trasmuter. Se trata de un sistema de producción de radioisótopos específicos específicos a partir de un acelerador de protones cuyo desarrollo fue liderado por Carlo Rubbia, Premio Nobel de Física en 1984 por el descubrimiento de los bosones W y Z y ex director general del CERN. La idea es utilizar el haz de protones para producir neutrones los cuales provocan reacciones en un ambiente apropiado donde ciertos elementos son convertidos en los isótopos deseados.

La diferencia principal entre este método, seguro y barato, y el método más tradicional de utilizar los neutrones provenientes de un reactor nuclear, es que no requiere el uso de material fisionable ni funciona críticamente, es decir las reacciones se detienen en el momento en el que el acelerador es apagado. Más aún, el método tiene la ventaja de que sólo se producen los isótopos requeridos, lo que redunda en una importante reducción de impacto ambiental. Normalmente, el blanco utilizado es plomo, elemento idóneo por presentar el menor ritmo de captura de neutrones. Los neutrones se producen por espalación a partir del haz de protones y permanecen en el interior del blanco de plomo, que está rodeado  de un deflector de grafito, hasta que su espectro se suaviza suficientemente para cubrir un gran rango de energías que permiten su utilización para la transmutación de los elementos necesarios para la obtención de los isótopos deseados.

El Neutron Driven Element Trasmuter ha permitido, entre otras cosas, la producción de radioisótopos beta emisores como el 166Ho, 186 Re o el 188Re que son de gran importancia en braquiterapia. Dicha técnica, muy utilizada en el tratamiento de cánceres ginecológicos y en el de cáncer de próstata, es un tipo de radioterapia de proximidad donde la fuente radiactiva se sitúa dentro o muy cerca de los tejidos que requieren irradiación. Típicamente, la fuente radiactiva, de alta actividad y corta vida media, se encapsula en una semilla, filamento o tubo y se implanta en quirófano en la zona deseada. Las diferentes dosis requeridas en cada caso hacen que sea fundamental disponer del mayor muestrario posible de radioisótopos con la actividad y vida media apropiadas, lo cual convierte al Neutron Driven Element Trasmuter en una herramienta valiosísima para el futuro de este tipo de técnica terapéutica.

                              Información y computación sin fronteras

CERN, … where the web was born; éste es uno de los reclamos publicitarios que suelen utilizarse  para hacer ver al público la importancia de los retornos tecnológicos que en este laboratorio tienen lugar. Y en efecto, fue a finales de los ochenta cuando Tim Berners-Lee desarrolló estándar de Hyper Text Transfer Protocol (HTTP)  e implementó los primeros servidores web en el CERN. Su esfuerzo permitió la comunicación fácil y segura y el intercambio de todo tipo de información entre todos los ordenadores del mundo conectados a internet, dando lugar de esta forma a una de las revoluciones tecnológicas más importantes de las últimas décadas. Las repercusiones científicas, tecnológicas, culturales, comerciales y de ocio de la web son ya tan conocidas que apenas merecen comentario alguno.

El término Grid fue acuñado por Ian Foster and Carl Kesselman en su libro The Grid, Blueprint for new Computing Infraestructure (Morgan Kaufman, 1998), aunque las ideas básicas habían sido consideradas con anterioridad. No existe un acuerdo general sobre cual debería ser la definición precisa de las tecnologías Grid, pero hay un amplio concenso en que esta debería contener elementos tales como recursos compartidos, virtualización, abstracción del acceso a los recursos y estandarización. La filosofía Grid consistería, no sólo en compartir información entre diferentes usuarios, sino también recursos, como por ejemplo, procesadores, tiempo de CPU, unidades de almacenamiento, así como otros aparatos e instrumentos, de tal forma que eventualmente cada usuario tendría acceso virtual, por ejemplo, a la capacidad de cálculo de todos los demás usuarios de esa Grid. En los primeros tiempos de esta tecnología de la información se llegó a hablar de la Grid, refiriéndose a la posibilidad  de existencia de una única World  Wide Grid.

                                                                                                      Todo surgió del CERN

Hasta el momento,, sin embargo, este concepto no es una realidad y más bien lo que se encuentra es que diferentes grupos de proyectos crean su propia Grid usando sus propias implementaciones, estándares y protocolos y dando acceso restringido solamente a una cierta comunidad de usuarios autorizados. Así, aunque se siguen realizando importantes esfuerzos en cuanto a la estandarización de los protocolos, no está claro cual será el camino que este tipo de tecnología seguirá en el futuro en lo que se refiere a la futura existencia de un única Grid.

En cualquier caso es importante resaltar que una vez más el CERN ha sido pionero en este tipo de tecnología. Los detectores que se están instalando (a estas alturas, todos instalados y en marcha) en el LHC (ATLAS, CMS, ALICE, LHCb, SUSY, etc.), son tan complejos, que han requerido cada uno de ellos el concurso de muchas instituciones de todo el mundo para su construcción, y lo seguirán requiriendo para su mantenimiento cuando el acelerador empiece a funcionar (ya está en marcha), y, como no, para el análisis de los datos que se obtengan. Para hacerse una idea de la dimensión y complejidad de estos análisis baste mencionar que el compact Muon Selenoid (CMS), una vez pasado su primer filtro, deberá almacenar información sobre el resultado de las colisiones producidas en su interior a un ritmo del orden de 100 a 200 MB por segundo durante un tiempo esperado de unos cien días por año. Resulta obvio que sólo una tecnología tipo Grid puede afrontar con posibilidades de éxito un reto semejante y de hecho el CERN ha inspirado varios proyectos Grid multinacionales por este motivo. Posiblemente, el más grande de ellos hasta la fecha sea el EGEE (Enablinbg Grids for E-Science), que conecta más de 150 paises y ofrece 20 000 CPUs y más de 10 Petabytes de memoria.

De manera análoga a como ocurrió con las tecnologías de la detección y aceleración, las tecnologías Grid tendrán, y de hecho ya empiezan a tener, un fuerte impacto en las ciencias de la vida y de la salud. En este sentido, uno de los campos obvios de aplicación es la bioinformática. Gracias a los espectaculares avances llevados a cabo en los últimos años en el campo de la biología molecular, se dispone hoy en día de cantidades crecientes de información genética de diferentes especies e individuos. Dicha información codificada en el ADN en forma de secuencia de tripletes o codones de ácidos nucleicos, que constituyen los genes que contienen la estructura primaria de las diferentes proteínas, ha sido y está siendo obtenida por centenares de grupos diferentes distribuidos por todo el mundo y debe almacenarse en gigantescas bases de datos de forma eficiente para su compartición, contrastación y análisis.

Ejemplos típicos serían la búsqueda de determinadas secuencias, comparaciones, búsqueda de determinadas mutaciones o alelos, etc. Resulta evidente que esta ingente labor puede verse enormemente beneficiada por el uso de tecnologías Grid. De hecho, la Bioinformática, y en particular sus aplicaciones biomédicas, han sido una parte importante del proyecto EGEE desde el comienzo del mismo.

Finalmente, y como última muestra de cómo puede revertir en la sociedad las tecnologías de la información y la computación provenientes de la física de partículas, es interesante mencionar el Proyecto Mammogrid y su continuación Mammogrid Plus. Liderado por el CERN, dicho proyecto de la UE utiliza la tecnología Grid para crear una base de datos de mamografías que pueda ser usada para investigar un gran conjunto de datos e imágenes que, aparte de otras aplicaciones sanitarias, sea útil para estudiar el potencial de esta tecnología para servir de soporte a la colaboración entre los profesionales de la salud de la  UE.

      Ciencia, Tecnología y Sociedad

A estas alturas debería haber quedado claro que los centros científicos de élite internacionales como el CERN, no sólo nos proporcionan un conocimiento más profundo de la naturaleza, sino que las tecnologías de punta que en ellos se desarrollan acaban permeando a la Sociedad y se incorporan a nuestras vidas cotidianas. El autor del artículo, Antonio Dobado, del Departamento de Física Teórica I de la Universidad Complutense de Madrid, ha pretendido ilustrar el hecho innegable de la conexión existente entre temas tan aparentemente dispares como el de la Física de Partículas y la Biomedicina, pero ejemplos semejantes podrían haberse encontrado en prácticamente cualquier área de la actividad humana.

La Sociedad no puede permanecer por más tiempo ajena a la Ciencia y a todo lo que trae consigo. Precisamente por eso la RSEF dedica un gran esfuerzo a la difícil tarea de convencer al público de la importancia de la Física como valor científico, cultural y social, como una forma rigurosa y profunda del acercamiento al conocimiento de la naturaleza, y a la vez como generadora de nuevas tecnologías. En este sentido, es una espléndida noticia la inminente creación de un nuevo Grupo especializado en el seno de la RSEF denominado Física Médica. Y, desde aquí, aprovechamos la oportunidad para darles la bienvenida y desearles el mayor éxito en sus futuras andaduras en la búsqueda de la verdad científica.

Fuente: Revista Española de FÍSICA.

Publicada por la RSEF con el Nº 3 Volumen 21 de 2007

La presente transcripción es de:  Emilio Silvera

Miembro numerario de la RSEF y adscrito a los Grupos Especializados de Física Teórica y Astrofísica.

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